Petefészekrák xenograft modell

A tumor heterogenitása Absztrakt A petefészekrák kutatásának központi célja a kemorezisztencia leküzdésére szolgáló új stratégiák kidolgozása. A rák kialakulásának és előrehaladásának természetes történetét a genomikus adathalmazok rekonstruálják, hogy megértsék az evolúciós mintát és az irányt. A közelmúltban végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a daganatos heterogenitás ITH a fő oka annak, hogy sokféle rákos megbetegedés, beleértve a petefészekrákot, a kemoresisztencia által okozott kudarc.

Az ITH növeli a daganat alkalmasságát, hogy alkalmazkodjon az inkompatibilis mikrokörnyezethez. Az ITH-nak az evolúciós mintával kapcsolatos megértése a genetikai, környezeti és életmódbeli egyéni változékonyságon alapuló innovatív megközelítés kialakulásához vezethet.

Így elérhetjük a rákot meghódító új nagy színpadot. Ebben a felülvizsgálatban megvitatjuk a petefészekrák biológiájának megértését a következő generációs kondilomatikus kolposzkópia NGS használatával, és kiemeljük azokat a területeket, ahol a petefészekrákban a precíziós gyógyszerek javításra kerültek.

Bevezetés A petefészekrák xenograft modell petefészekrák a petefészek és a petefészek epitéliumából ered. A csírasejtekből tojás vagy a stromasejtekből fejlődő rák kevésbé gyakori. Az epiteliális petefészekrák EOC átvitt condyloma betegség egy betegség, hanem több szövettani altípusból áll, minden egyes altípushoz különböző mikroszkópos megjelenések és biológiai és genetikai háttér tartozik.

A petefészekrák régóta négy reprezentatív szövettani altípusra, szerózusra, endometrioidra, mucinózásra és tiszta sejtadenocarcinomára oszlik. A betegség stádiuma, amelyet sebészi úton határozunk meg, a petefészekrák prognózisának meghatározó tényezője. A daganat, a beteg és végül a klinikai beavatkozások.

A daganat maga is besorolható a színpad, a fokozat és a szövettani altípusok szerint. A petefészekrákban szenvedő betegek életkora, fizikai és társadalmi-gazdasági státusa szerint vannak besorolva. A klinikai beavatkozásokat a sebészeti úton eltávolított tumor minősége és a beteg műtét utáni adjuváns kemoterápiája alapján lehet besorolni. Eközben számos rákellenes szer, petefészekrák xenograft modell a molekuláris célú szereket és a kombinációs terápiákat, klinikailag kifejlesztették és validálták.

A teljes túlélési arány azonban nem javult jelentősen a kemorezisztencia miatt. Ezért a kemorezisztenciával összefüggő molekuláris mechanizmusok megértése a kritikus lépés a petefészekrák kezelés eredményeinek javítására. Ebben a felülvizsgálatban elsősorban az EOC jelenlegi kezelésére és előrejelzésére fogunk összpontosítani.

Ezután új stratégiákat fogunk felfedezni a petefészekrák kemoszisztenciájának leküzdésére, összpontosítva a rákellenes stratégiára, amely a daganatos fejlődést és az intratumor heterogenitást célozza. A következő generációs szekvenálási NGS technikák legújabb vizsgálati eredményeit felül kell vizsgálni.

A fogkivonás utáni gyógyítás összehasonlítása különböző xenograft anyagokkal

Megvitatjuk a gondoskodás lehetséges változásait, hogy előkészítsük a precíziós gyógyszert. Jelenlegi kezelés az EOC-ban ban a Wiltshaw és a Kroner jelentése a ciszplatin hatékonyságáról petefészekrákban megnyitotta a platina alapú kombinált kemoterápia modern korszakát. Egy alternatív megoldás a neoadjuváns kemoterápia, amelyet intervallum debulking műtét követ, amely bizonyítottan biztonságosabb és jobban tolerálható, mint a primer debulking műtét a fejlettebb betegeknél.

A platinavegyület a petefészekrák elsődleges kezelésére szolgáló általánosan kiválasztott kemo-szer. A ciszplatin alkalmazásával összefüggő toxicitás leküzdése érdekében a ciszplatin szerves platina analógjait, például a karboplatint fejlesztették ki és a ciszplatint a petefészekrák elsődleges kemoterápiájára petefészekrák xenograft modell ki.

A Gynecologic Cancer Inter-Group GCIG a következő kezelési sémát ajánlotta óta, és a paklitaxelt petefészekrák xenograft modell a karboplatint intravénásan adják be 3 hetente hat ciklusban a fejlett stádiumú petefészekrákban szenvedő betegek többségében. A magas fokú serózisú petefészekrákos betegek jól reagálnak a platinás kemoterápiára, míg a tiszta sejtek és a nyálkahártya-típusok rendkívül platina-rezisztensek. Az NCCN iránymutatásai a petefészekrákban a platina-érzékeny recidivációt PSR és a platina-rezisztens recidivációt PRR határozzák meg, az első kör kemoterápia utolsó napjától számított 6 hónapos határérték alapján.

Ha a betegek a platina alapú kemoterápia petefészekrák xenograft modell fordulója után 6 hónappal vagy annál hosszabb ideig visszatérnek, PSR-nek tekintik őket.

A jövőbeni tanulmányok és a nomogramok kidolgozása, beleértve az NGS-adatokat is, javítaná mind az előrejelzést, mind a kezelést. A petefészek carcinogenesisének a morfológián alapuló kettős modellje, a petefészekrák szövettani altípusait megkülönböztető molekuláris vizsgálatok specifikus genetikai változásokkal, valamint a petefészekrák rákkeltő eredetű egérmodelljével.

Fallopian csövet javasoltak a magas fokú szerózisú petefészekrák HGSOC eredetének, amely a leggyakoribb szövettani altípusa az EOC-knak a rossz eredményekkel. A petefészekrák klinikai-patológiai és molekuláris heterogenitását ban jelentették.

Epiteliális petefészekrák-kísérleti modellek - onkogén - Onkogén -

A potenciális molekuláris markerek expresszióját petefészekrákos betegben vizsgálták minden szövettani altípusban. Érdekes, hogy a teljes kohorsz elemzése 10 potenciális molekuláris markert azonosított, amelyek differenciáltan expresszálódtak a korai és a fejlett stádiumú petefészekrák között. Ugyanakkor nem maradt különbözõ markerek, amikor az elemzés minden egyes altípusra korlátozódott.

A petefészekrák leggyakoribb szövettani altípusa a szerózus adenokarcinóma. Különösen a tiszta sejtadenocarcinoma prevalenciája magasabb Japánban 1a. Takenaka és munkatársai 72 japán petefészekrákos betegben vizsgálták a klinikai-patológiai heterogenitást, célzott mély szekvenálással.

Érdekes, hogy a leggyakrabban mutált gének a teljes kohorszban TP53, PIK3CA és KRAS voltak, de ezeknek a genetikai mutációknak a gyakorisága tekintetében különbségek mutatkoztak a szövettani altípusok között.

Ez a tanulmány alátámasztja, hogy a szövettani altípusok molekuláris jellemzői különböznek egymástól 1b. Ábraés olyan betegségek csoportjának kell tekinteni, amelyek ugyanazt a daganatos helyet, a petefészket vagy a petevezetőt tartalmazzák. A közelmúltban csoportunk számos módszerben vizsgálta a petefészekrák molekuláris heterogenitását. A petefészekrákból származó aszcitesz sejtek frakciójának primer tenyészete heterogén és morfológiailag elkülönülő gömböket mutatott.

Ez összhangban van a rákos sejtvonalak, az in vivo xenograft modell és a betegből származó aszcites adatokkal.

A daganatos gömböket azonban egyre több rákmodellben tanulmányozták, beleértve az emlőrákot, 51 glioblasztómát, 52 és hasnyálmirigyrákot. Ismert, hogy a tumor mikrokörnyezetében a heterogenitás fontos tényező a tumor heterogenitásához. A petefészekrákos betegek ascitese heterogén pro-inflammatorikus tumor mikrokörnyezetet teremtett. Ugyanakkor az ascites fokozta a petefészek rákos sejtvonalak szelektív alcsoportjában a membránhoz kötött IL-6 receptort expresszáló invazivitást.

Ezen túlmenően, a gyulladásgátló M1 makrofág, de nem az M2 makrofág fokozta a petefészekrák metasztázisát NFκΒ aktiválással. Ezek az eredmények alátámasztják a klinikai-patológiai és molekuláris heterogenitás jelenlétét a petefészekrákban, amelyet a stromális és gyulladásos sejtek okoznak a tumor mikrokörnyezetében.

Az OvCa metasztázisa magában foglalja a sejtek és a celluláris aggregátumok közvetlen kiterjesztését vagy hámlasztását a peritoneális üregbe, a mátrix-leválasztott sejtek túlélését komplex aszcites folyadékfázisban, majd a hasi szerveket tartalmazó mesothelium béléshez való tapadását, hogy szekunder elváltozásokat hozzanak létre, amelyek gazdasejt-és gyulladásos komponenseket tartalmaznak. Kísérleti modellek kifejlesztése a metasztázis egyedülálló mechanizmusának feltérképezéséhez figyelemre méltó tudományos kihívást jelent, és számos más, szilárd tumorok például tüdő, vastagbél és mell tanulmányozására alkalmazott megközelítés nem alkalmazható az OvCa-kutatásra, mivel az adott metasztázismintát és az egyedülálló tumorot vizsgálják.

A precíziós orvostudomány javítása szempontjából fontos a petefészekrák klinikai-patológiai és molekuláris heterogenitásának megértése. Az as években a kariotípus és a citogenetikai technológiák kifejlesztése és a mikroarray technológiák az es évek petefészekrák xenograft modell számos tanulmányt mutattak, amelyek kvalitatív módon a tumoros heterogenitást mutatják.

Az NGS technológiák ös fejlesztése paradigmaváltást eredményezett a genomika területén, távol az egyedi markereken alapuló kvalitatív tanulmányoktól és a nagyszabású mennyiségi adatállományoktól.

Az NGS technológiák humán daganatokra történő későbbi alkalmazása azt mutatta, hogy az ITH gyakori számos emberi ráktípusban, beleértve a petefészekrákot is. Az NGS által a petefészekrák rákos és nem-szerikus altípusaiban a közelmúltban azonosított potenciális gyógyszeres célokat az 1. A petefészekrák sikeres kezelésének hiánya miatt a rák genom Atlas TCGA kutatói integrálták a petefészek genomiális elemzéseit. Azonban a petefészekrák ITH-ja az elsődleges és a metasztatikus elváltozásokban nagyrészt felderítetlen maradt.

Csoportunk legújabb tanulmánya az NGS genetikai mutációinak elemzésével vizsgálta a metasztázis során a daganatos fejlődést. Ez a tanulmány alátámasztja, hogy a peritoneális vetés petefészekrák xenograft modell szomatikus petefészekrák xenograft modell kis mennyiségű felhalmozódásával és a másolatok számának megváltozásával jár, ami arra utalhat, hogy a metasztatikus potenciál a petefészekrák fejlődésének korai szakaszában alakult ki.

Teljes méretű asztal Teljes méretű asztal Az az elképzelés, hogy az elsődleges és metasztázisok klónilag összefüggnek, nem új. Ez a tanulmány alátámasztja, hogy a petefészekrák legtöbb metasztázisa monoklonális a genetikai változások mintájára, beleértve a heterozigóta, a p53 génmutáció és az X-kromoszóma inaktiváció csökkenését. Számos tanulmány azt is kimutatta, hogy az elsődleges és a megfelelő metasztázisok ugyanazokat a genomiális változásokat mutatják, amelyek alátámasztják azt az elképzelést, hogy a petefészekrák főbb genetikai változásai a primer tumorban jelentkeznek.

A legtöbb beteget késői stádiumban diagnosztizálják, és a betegség túlnyomórészt a peritoneális üregre korlátozódik, és egyértelműen előfordul, hogy az omentumban előzetesen metasztázis alakul ki. Ezek a klinikai megfigyelések a múltban félrevezető következtetésekhez vezetnek, hogy a petefészekrákban a metasztázis könnyebb és hematogén metasztázisok hiányoznak.

Kimutatták, hogy az ErbB3-neuregulin 1 NRG1 tengely domináns úton felelős a metasztázis ezen útjáért. Az ErbB3 több rákban, köztük petefészekrákban túlzott mértékben expresszálódik, és kemoresisztenciával jár.

subcutaneous xenograft (3 tumors implantation)

Mind az egér, mind az elsődleges humán petefészek tumorsejt-modellekben a petefészek tumorsejtek szubkután injekciója a petefészek metasztázisát eredményezte, ami a petefészekrák hematogén terjedését is támogatta más metasztatikus helyeken. Ezek az eredmények alátámasztják, hogy a petefészek rákos sejtek metasztázisában a petefészek rákos sejtek metasztázisában kritikus szerepet játszik.

A petefészek rákos sejtek egyedülálló sejtekként vagy klaszterekként hagyják el a petefészkeket, úgy gondolják, hogy a passzív mechanizmuson keresztül mozognak, a peritoneális folyadék fiziológiai mozgása, a rosszindulatú ascites. Petefészekrák xenograft modell rosszindulatú aszcitesz daganatbarát mikrokörnyezetet hoz létre, ezáltal hozzájárulva a petefészekrák tumor heterogenitásához lásd a as hivatkozást.

Érdekes, hogy a térbeli genetikai sokféleség mértéke széles körben változott a betegek körében, ami kiterjedt betegek közötti és betegek közötti változékonyságot tükröz. A különbség a tumor mikrokörnyezetében legalább részben magyarázhatja ezeket a heterogenitásokat. Azonban a betegek közötti és a betegek közötti variabilitás megértése korlátozott.

Nagyobb vizsgálatok indokolják a petefészekrákban a daganat kialakulásának petefészekrák xenograft modell vagy irányát. Tumorális heterogenitás és kemorezisztencia A cytoreduktív műtét és az adjuváns kemoterápia után a petefészekrákos betegek többsége klinikai teljes remissziót ér el. A kemorezisztencia leküzdése a petefészekrák-kutatás egyik legnagyobb kihívása. Az ITH-t javasolták a kezelés sikertelenségének, valamint a petefészekrák és más elsődleges rákok gyógyszerrezisztenciájának fő okaként.

Ennek oka elsősorban a rákos betegek hosszanti mintáinak összegyűjtése és a genomprofilok magas költségei miatt.

A primer minták és a recidivált minták között nagyon konzervált mutációkat figyeltünk meg, amelyek közel azonos genomikus tájakat mutatnak. Az aszciteszt elsődlegesen, az első megismétlődéskor gyűjtöttük össze, és a második ismétlődést három HGSOC-páciensből, akik standard kezelést kaptak, hogy meghatározzák a klonális eredetű és mutációs adaptációkat az ismétlődés során.

Mindkét vizsgálatból a genetikailag elkülönült heterogén klónok a kezelés előtt jelen vannak, és a primer daganatok legtöbb mutációja a kezelés ellenére is fennállt, ami arra utal, hogy a legtöbb klón képes kikerülni a jelenlegi kemoterápiát. A nem csendes kódoló egyetlen nukleotid variánsok SNV-k száma nőtt a platina alapú kemoterápiás ciklusok számával, ami arra utal, hogy gyomorrák uk statisztikák primer tumor tovább fejlődött a kezelés során.

Azonban a vezető génekben nem volt további platina gyógyszer indukált mutáció. Ezenkívül a genetikai módosításokat inkább személyre szabották, mint általánosították. A közelmúltban ben jelentett tanulmányban a recidivált minták klónikus fejlődésének mintáit vizsgálták HGSOC esetekben, filogenetikai elemzéssel. A relapszus minták filogenetikai elemzése azt mutatta, hogy a neoadjuváns terápia során a heterogenitás kisebb változásai voltak, és a klinikai megismétlődéskor előforduló klonális populáció a korai divergencia eseményekből ered.

Egy másik vizsgálatban 31 HGSOC-páciensből származó párosított tumorbiopsziát vizsgáltunk a primer debulking műtétektől a betegség visszaeséséig. Bár a primer-specifikus és relapszusspecifikus mutációk relatív száma jelentősen változik a betegek körében, általában ez a vizsgálat alátámasztotta, hogy az ismétlődő daganatok egyetlen klónból származnak, amely a platina terápiáról menekül. Az egysejtű HGSOC fehérjék elemzése klinikailag releváns alcsoportokat azonosított, amelyek a mesenchymális tulajdonságokat lebontják a magas vimentin és az alacsony E-cadherin expresszió alapján.

Ezenkívül ezek a sejtek együtt expresszálták a cMyc-t és a HE4-et, és ezek a fenotípusok szerepet játszottak a tumor fejlődésében és a karboplatin rezisztenciában.

Az epithelialis és mesenchymális átmenet EMT a rák őssejt CSC jellemzője, és szerepet játszik a petefészekrák progressziójában, beleértve a kemoresisztenciát is. Számos molekula kapcsolódik az EMT-hez és a petefészekrák kemoresisztenciájához. A KDM5A hiszton demetiláz, és expressziója összefüggésben áll az emlőrák 89 glioblasztóma multiform, 90 és petefészekrák elleni rezisztenciával.

Az utóbbi időben a v CD44v exonokat tartalmazó CD44 variánst a gyomorrák 91 és a ciszplatin rezisztenciájának új CSC markerként azonosították az urothelialis rákban.